乳腺癌已成为中国女性发病率位居第一位的恶性肿瘤，而其中HER2阳性乳腺癌，相对于HER2阴性的乳腺癌而言，是一类子分型比较差、预后较差，复发风险高的亚型乳腺癌，被称为“粉红丝带上的黑蝴蝶”。 乳腺癌类型占比 Luminal型 接近60% 三阴性的乳腺癌 10%-15% HER2阳性的乳腺癌 20%-25% 既往研究显示标准化疗治疗乳腺癌，HER2阳性乳腺癌人群未经抗HER2治疗的HER2阳性转移性乳腺癌（metastatic breast cance，MBC）患者5年生存率仅为13.2%，与HER-2阴性患者相比，绝对值差异为11.3%，生存率减少46%。 今天我们来详细聊聊抗HER2治疗的那些事~ 原癌基因HER2，人类表皮生长因子受体2，它可以编码17号染色体的一个跨膜蛋白。 表皮生长因子受体家族中有四个HER的受体组成，包括HER1、HER2、HER3、HER4四兄弟，它们是结构相似的跨膜蛋白。 分为三个区域——细胞外的区域称之为胞外配体结合区、连接细胞内和细胞外的跨膜区、细胞内的络氨酸激酶区。 HER的家族成员，以形成二聚体的方式来促进肿瘤的发生发展。 HER-2阳性乳腺癌最大的特点就是：癌细胞膜表面过量表达一种叫HER-2的蛋白，比正常的细胞高几十、甚至几百倍。 病理检测是确诊HER2阳性乳腺癌的金标准。 病理的检测不但可以确诊是否是乳腺癌，通过HER2表达的免疫组化检测还可以进一步的分析，HER+++定义为阳性，HER2++时，是可疑阳性，应加做FISH检测。荧光原位杂交做出来是一个基因扩增，那么就认为是HER2阳性。 对于可手术的、早期HER-2过表达乳腺癌患者，术后1年赫赛汀治疗已成为标准的治疗推荐。 1、对于肿瘤较大、难以手术的局部晚期 HER-2过表达乳腺癌，术前应用赫赛汀联合化疗，可使接近50%的患者肿瘤完全消退； 2、对于 已经发生复发、转移的晚期 HER-2过表达型乳腺癌，无论当初手术后是否应用过赫赛汀1年治疗，都应维持使用赫赛汀治疗，并联合适宜的一线化疗药物。 总的来说，对于HER2过表达型乳腺癌患者，赫赛汀“用比不用好，早用比晚用好”。 自赫赛汀（曲妥珠单抗）1998年上市后的 22 年里，随之而来的还有哪些 Her2 靶向药呢？ 2007 年推出一个叫拉帕替尼的口服小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，它能够抑制 Her1/ Her2，通过多种途径发挥作用，切断乳腺癌细胞生长所需的信号。 一项 3 期研究显示，针对Her2 阳性、蒽环、紫衫类化疗失败且曲妥珠单抗耐药的局部晚期或转移性乳腺癌患者，拉帕替尼联合卡培他滨较单药卡培他滨显著延长了患者中位疾病进展时间（TTP）（联合组 8.4 月 vs 单药组 4.4 月），并使局部复发风险降低了 51%，总生存时间也有显著优势（联合组 75 周 vs 单药组 64.7 周）。 但是将其应用于辅助治疗的 TEACH 研究，并未发现拉帕替尼治疗组无病生存期（DFS）延长（P = 0.053）。 而 ALTTO 研究中期分析结果显示，单用拉帕替尼的疗效较单用曲妥珠单抗差，联合两个靶向药物的疗效，无论是序贯联合还是同时联合并未优于单独曲妥珠单抗，4 年无病生存率相似。 EMILIA 研究证实 T-DM1 相对于拉帕替尼联合卡培他滨可延长 4 个月的总生存期（29.9 个月 vs25.9 个月），使用曲妥珠单抗为基础的方案治疗不到 12 个月便复发的患者，可选用 T-DM1 作为一线治疗用药；TDM4450 g 研究发现 T-DM1 相对于曲妥珠单抗联合紫杉醇可延长近 5 个月的无进展生存期（14.1 个月 vs9.2 个月）。 ExteNET 研究将来那替尼用于已完成标准曲妥珠单抗辅助治疗，疾病未进展但存在高危因素的乳腺癌患者，与安慰剂相比，5 年总体无侵袭性疾病生存率分别为 90.2% 和 87.7%，平均无侵袭性疾病生存期分别为 56.5 个月和 55.2 个月，存在 1.3 个月的优势，目前该研究的中位随访时间仅为 5 年，尚未到达终点。 吡咯替尼凭借 II 期临床的数据被有条件批准上市。该 II 期研究结果显示，吡咯替尼+卡培他滨组相比拉帕替尼+卡培他滨组客观反应率显著提高（78.5% vs 57.1%），中位无进展生存期显著延长（18.1 vs 7.0 个月），疾病死亡风险降低 63.7%。吡咯替尼的耐受性也好于拉帕替尼。 在 ASCO2019 大会的会议摘要中，公布了吡咯替尼二线治疗 Her2+乳腺癌患者的 III 期数据。在中国纳入的 279 例既往接受过紫杉烷和曲妥珠单抗治疗的 HER2+转移性乳腺癌患者的分析结果：「吡咯替尼+卡培他滨组患者（n = 185）」的中位无进展生存期相比「安慰剂+卡培他滨组（n = 94）」显著延长（11.1 vs 4.1 个月），客观反应率显著提高（68.6% vs 16.0%）。 参考文献：1. 悉达多·穆克吉著，李虎译。众病之王：癌症传 [M]。北京：中信出版社，2017：454-461.2.Baselga J,Coleman RE,Cortés J,Janni W.Advances in the management of HER2-positive early breast cancer .Crit Rev Oncol Hematol. 2017(119):113-122.3.Iqbal N,Iqbal N.Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications.Mol Biol Int.2014 2014():852748.4. Chan A, Delaloge S, Holmes FA, et al. Neratinib after tRAStuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17:367–77.5.Pondé N,Wildiers H,Awada A,de Azambuja E,Deliens C,Lago LD.Targeted therapy for breast cancer in older patients.J Geriatr Oncol.20196.Blair HA.Pyrotinib: First Global Approval.Drugs.2018 78(16):1751-1755.
01 何谓HER2
02 HER-2阳性的判定
03 治疗方案
赫赛汀的不良反应
04 其他靶向药物
Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>LApatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼（Lapatinib）
帕妥珠单抗（Pertuzumab）
其中位总生存期延长了 15.7 个月（中位总生存期 56.5 个月 vs 40.8 个月），APHINITY 研究发现与曲妥珠单抗单药相比，帕妥珠单抗加入到曲妥珠单抗中会降低 19%的浸润性乳腺癌风险。曲妥珠单抗 DM1 偶联物（TDM1）
来那替尼（Neratinib）
吡咯替尼（Pyrotinib）
总而言之
